以案例角度看医师法中的亮点超说明

近日，《中华人民共和国医师法》已经公布，将于明年的3月1日实施，其中有很多亮点值得研究。本文则是针对其中的一个重要规定进行探讨，即超说明书用药问题。

其第二十九条中规定，“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。

该条对超说明书用药的适用条件进行了规定。首先，患者的疾病目前无有效或者更好的治疗手段。其次，需要取得患者的明确知情同意，此处的知情同意应为明确告知该药品为超说明书用药，不仅仅是告知相关的并发症、不良反应等事宜。最后，药品之所以能够被超说明书用药，其需要在临床中有过应用，而且需要具备循证医学证据。

此外，上面提到的“循证医学”，也是第一次规定在法律中，值得研究。

另外，下面的案例中的重新鉴定中的委托事项主要为“鉴定超说明书用药未尽告知是否与患者的损害后果存在因果关系以及原因力大小”。

而最后重新鉴定的鉴定意见中是这样写的，“医方在采用MTX治疗前的操作过程中，未能告知XXX不在《注射MTX说明书》所列治疗适应症范围，存在知情告知不完整、履行保护患者知情权不充分的瑕疵”以及“医方在使用MTX注射治疗后，未能进行血浓度监测，存在未能及时发现并确认MTX不良反应之过错，不排除与患者出现MTX不良反应程度短暂加重具有一定因果关系的可能性，原因力大小为轻微因素，建议参与度为5%-10%为宜”。

同时再根据《最高人民法院关于审理医疗损害责任纠纷案件适用法律若干问题的解释》第十一条关于鉴定事项的规定，重新鉴定的鉴定意见与该规定保持了一致性，而不是严格按照患者的委托事项进行分析说明。

（以下案例为防止臃肿，有适当删除）

：

患者因“诊刮术后九天，阴道流血未净”于年1月22医院妇科。入院诊断：XXX？、不全流产？、子宫肌瘤、××病毒携带。患者一般情况良好，无腹痛，少量阴道流血，于1月27日出院休养，出院诊断：XXX、子宫肌瘤、××病毒携带，嘱门诊继续复查血HCG及妇科B超。 　　2月1日患者门诊复查血HCG.25mIU/mL，当日因“诊刮术后十九天，血HCG下降缓慢”再次入院，妇科B超示：左侧附件混合性包块可能，入院诊断：XXX、子宫肌瘤、××病毒携带。当日下午予甲氨蝶呤（MTX）80mg肌注，当晚患者出现腰胀及恶心、呕吐，予胃复安对症治疗后好转。2月2日患者恶心呕吐症状较重，予补液、止吐等治疗。2月3日血生化示：尿素10.4mmol/L、肌酐.9umol/L、尿酸.4umol/L、总蛋白52.9g/L、白蛋白30.9g/L;考虑与MTX治疗有关肾功能损害，请内科及药剂科会诊，予碱化尿液、补液、止吐、解毒等治疗。2月4日复查血生化示：尿素12.7mmol/L、肌酐.3umol/L、尿酸.5umol/L、总蛋白51.0g/L、白蛋白30.2g/L；患者肾功能损害进一步加重，医院肾科进一步治疗。2月1日至2月4日，医院处住院产生医疗费.54元。 　　当医院肾科，入院诊断：急性肾损伤：急性间质性肾炎？、急性肾小管坏死？、药物性肾损害？，XXX。予血液透析、解救MTX、升白细胞、升血小板、保肾、保肝、抗凝、改善微循环等治疗。当日办理出院，转入血液科进一步治疗。入院诊断：急性造血功能停滞、急性肾衰竭、慢性（病毒性）乙型××，予解救MTX、升白细胞、升血小板、输血、血液透析、抗感染等治疗。患者病情好转，肾功能逐步恢复正常，2月23日停止血液透析治疗；三系造血逐步恢复正常，于3月7日出院。医院住院产生医疗费.4元。 　　另查明，患者当庭提供的山西普德药业股份有限公司《注射用甲氨蝶呤说明书》载明适应症为：1、各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病；恶性淋巴瘤，非何杰金淋巴瘤和蕈样肉芽肿，多发性骨髓病。2、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌。3、头颈部癌、支气管肺癌、各种软组织肉瘤。4、高剂量用于骨肉病，鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经侵犯，对银屑病也有一定疗效。 　　医院当庭提供的江苏恒瑞医药股份有限公司《注射用甲氨蝶呤说明书》载明适应症为：抗肿瘤化疗、绒毛膜癌及类似滋养层疾病、乳腺癌、白血病、蕈样霉菌病、银屑病化疗等。 　　

第一，医院在选择用药过程中严重违反我国有关药品使用方面的法律规定，属于违法行为，是造成其损害后果的直接原因。“甲氨蝶呤使用说明书”适应症一栏中很清楚的写到该药品的治疗症状，均为严重的恶性疾病及癌症，没有记载异位孕娠。药品说明书是载明药品重要信息的法定文件，是选用药品的法定指南。医院无视药品说明书的存在，擅自扩大药品说明书的使用范围，在使用之前，也未对其的肝肾功能进行检查。

第二，医院用药后未对其进行严密监测，未对用药后不良反应的原因进行查明，也是造成其毒副作用加重的一个主要原因。

第三，医院在使用甲氨蝶呤发生严重的不良反应后没有配备相应的抢救措施。

患者因“诊刮术后十九天，血HCG下降缓慢”于年2月1日入院，根据停经史、治疗史结合血HCG、B超检查结果，XXX临床诊断成立。

根据《妇产科学（第8版）》，XXX的治疗包括药物治疗和手术治疗，药物治疗采用化学药物治疗，常用甲氨蝶呤（MTX），单次剂量肌内注射常用50mg/m2体表面积计算；根据《临床诊疗指南（妇产科学）》，MTX系XXX药物治疗的首选常用药物。医方《XXX治疗知情同意书》关于治疗方式的选择履行了告知义务，患者要求药物治疗；《特殊用药知情同意书》关于MTX的潜在风险履行了告知义务。医方予MTX治疗符合诊疗规范、常规，药物使用方法及剂量在规定范围内，不存在过错。

患者使用MTX治疗后出现恶心呕吐症状，考虑为抗肿瘤药物的常见不良反应，医方予对症处理，符合诊疗常规。患者2月3日血生化检查提示肾功能损害，医方请相关学科会诊，予以对症治疗，并与患方进行了书面沟通。2月4日复查血生化提示肾功能损害进一步加重，医方予转院治疗，处理符合诊疗常规。

患者于2月4医院，经进一步诊治，明确为急性肾衰竭、骨髓抑制、药物中毒；经治疗后患者相关功能恢复，临床治愈。患者急性肾衰竭、骨髓抑制，系MTX相关的少见严重不良反应，主要与个体差异有关。患者药物代谢酶和药物作用靶点检测结果为MTHFR酶为TT（突变纯合型），提示该患者MTHFR酶活性低，存在MTX代谢障碍，与其出现的不良反应相关，在药物使用前尚无法预料。

鉴定意见为：医方不存在医疗过错行为。

年5月19日，一审法院向南京医学会发函，要求医学会对以下问题予以答复：1、医院在选择甲氨蝶呤用药是否超越该药品说明书的治疗范围；2、教科书与诊疗指南都提到用甲氨蝶呤治疗XXX，这与该药品的说明书是否存在矛盾，临床中应当适用何种标准。 　　后南京医学会向一审法院回函，请专家鉴定组有关专家讨论，就上述问题答复如下：“超药品说明书用药”是指临床实际使用药品的用法、用量或适应证等不在具有法律效力的说明书规定范围内。本例甲氨蝶呤治疗XXX，其适应证（症）及用量不在该药品说明书范围内，属于“超药品说明书用药”。根据《妇产科学（第8版）》，XXX药物治疗中，“全身用药常用甲氨蝶呤（MTX），治疗机制是抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收”；《临床诊疗指南（妇产科学分册）》亦将MTX列为XXX药物治疗的首选常用药物；故使用MTX治疗XXX的理论依据充分，符合相关规范，临床实践中亦为常用措施。医方《XXX治疗知情同意书》关于治疗方式的选择履行了告知义务，患方要求药物治疗；《特殊用药知情同意书》关于MTX的潜在风险履行了告知义务。

关于超说明书用药，又称药品未注册用法，我国尚未就此立法。年3月18日，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，指出“药品未注册用法”，是指药品使用的适用症、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。经第18届世界医学协会联合大会（赫尔辛基，芬兰，年6月）采用，并经第52届世界医学协会联合大会（爱丁堡，苏格兰，年10月）修改的《赫尔辛基宣言》称“当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。”年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）对“药品未注册用法”发表声明，“《美国食品、药品和化妆品法》没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生治疗方案的适应人群可以不在药品说明书之内，在某些情况下，医学文献报道的‘药品未注册用法’是合理的。”FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”。药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品未注册用法”是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品未注册用法”是合理的。 　　本案中，XXX虽然不是甲氨蝶呤药物说明书记载的适应症，但是医院的此种超说明书用药，有教科书以及诊疗指南为依据，且该药物的使用具有合理性，故不宜认定医方超说明书用药存在医疗过错。患者主张教科书关于甲氨蝶呤治疗XXX的记载是一种“临床经验”，类似于民间的“偏方”，无科学依据，一审法院未予采信。 　　但是，必须指出的是，在一审原、被告双方形成医疗服务合同之后，医院综合考虑患者病情，建议选择甲氨蝶呤治疗XXX，应当书面告知患者“药品未注册用法”的性质和该用法可能出现的各种不可预测的危险，并在患者表示理解后签署知情同意书。在《XXX治疗知情同意书》、《特殊用药知情同意书》中，医院详细列明了治疗XXX的三种方法，患者选择药物治疗后，医院又详细列明了甲氨蝶呤药物治疗可能发生的9种不良反应及其他后续治疗。然而，医院却没有向患者就超说明书用药进行说明。因此，医院在履行医疗服务合同时，未尽相关告知义务，存在瑕疵。 　　基于专业医疗知识的缺乏，大多数患者不可能自行选择药物，一般都会遵从医生的建议，或在医生建议的范围内进行选择。如果医生选用的药物存在超说明书的情况，但有证据证明该用药符合诊疗指南、临床应用广泛，那么，患者一般也会听从医生的建议，更何况，大多数患者在用药前并不会主动核对说明书。本案患者所经受的严重的不良反应，乃是因其个体存在甲氨蝶呤代谢障碍所致，医院在用药前的医患沟通中也履行了告知义务。 　　虽然人类对医学的研究与探索已经硕果累累，但是目前为止，对医学、对生命的未知要远远大于已知。医学科学的局限性、认识疾病但不一定能治愈疾病的现状、疾病谱的不断改变、患者的个体差异、医疗机构的专业水准、药物副作用等因素，使得医疗活动具有高难度和高风险。当风险确确实实降临在某一个体身上的时候，法院应当客观公正的分析导致损害后果的原因，科学公允的评价医疗行为，才能促进医患关系良性发展。 　　综合该案情况，医院选用甲氨蝶呤治疗XXX符合诊疗规范，患者出现严重的药物不良反应系其自身体质因素所致，根据目前的医疗实践，此种不良反应在药物使用前尚无法预料。医院对患者的不良反应予以对症处理，处置并无不当。

但是，医院未向患者就药品未注册使用的相关问题履行告知义务，存在瑕疵，一审法院酌情判决医院向患者支付元。

　　二审中，双方当事人均未提交新证据，但上诉人患者某某重新鉴定。 　　本院依法委托南京金陵司法鉴定所进行鉴定，委托事项：1、医方医院是否超说明书用药；2、如存在超说明书用药，其操作行为是否违规；3、如违规，该违规行为与患者患者医疗损害后果之间是否有因果关系，以及原因力大小。

南京金陵司法鉴定所于年6月30日作出金陵司法鉴定所[]医损鉴字第46号鉴定意见书，该鉴定书的分析说明认为：医方使用MTX治疗患者所患“XXX”，属于超过药物说明书使用。但是，医方使用该药治疗XXX具有《妇产科学（第8版）》理论依据，亦是临床实践中常用治疗措施。医方根据MTX使用方法、剂量规定，结合患者身高、体重，医方采取单次80mg肌肉注射方式给药，不存在超剂量用药。医方在给患者使用MTX治疗前，告知了《XXX治疗知情告知书》及《特殊用药知情同意书》所列相关内容，履行了充分告知义务，患者已经知道MTX潜在风险，并同意签字。但是，医方在采用MTX治疗前的操作过程中，未能告知“XXX不在《注射MTX说明书》所列治疗适应症范围，存在知情告知不完整、履行保护患者知情权不充分的瑕疵。

患者接受MTX注射治疗后，出现急性肾衰竭、骨髓抑制病变等少见严重不良反应。经分析，患者出现MTX不良反应与其自身MTHFR活性酶低、MTX代谢障碍具有完全的因果关系。但是，根据医方病程记录，医方在使用MTX注射治疗后，未能进行血浓度监测，存在未能及时发现并确认MTX不良反应之过错，不排除与患者出现MTX不良反应程度短暂加重具有一定因果关系的可能性，原因力大小为轻微因素，建议参与度为5%-10%为宜。

鉴定意见为：医院存在治疗行为过错，其过错与患者患者MTX不良反应程度短暂加重之间存在一定因果关系，原因力为轻微因素。

本案二审争议焦点为：患者因使用甲氨蝶呤造成损害而产生的医疗费、伙食补助费、营养费、误工费等共计.92元责任如何分担。

本案医疗损害纠纷中，患者损害的发生是由于其自身个性体质所致，医方在诊断、对症处理和转院诊治等方面符合诊疗原则和规范，但在术前告知存在不完整不充分的瑕疵，以及在治疗过程中对血浓度监测不及时可能造成不良反应程度短暂加重方面存在轻微的过错。结合鉴定报告意见5%-10%参与度的建议，患者因使用甲氨蝶呤造成损害而产生的各项费用共计.92元（其中医药费.54+.4元，住院伙食补助费元，营养费元，护理费元，交通费元，误工费.98元）由医院应承担元（.92某15%），其余元（.92某85%）由患者自行承担。 　　综上，判决如下： 　　一、撤销南京市秦淮区人民法院（）苏民初号民事判决； 　　二、判决医院赔偿患者医疗费元。上述款项于判决发生效力之日起10内付清。 　　三、驳回患者的其它诉讼请求。